Bij Lynch syndroom zijn er twee hoofdroutes (pathways) die kunnen leiden tot darmkanker. De eerste is via een voorstadium, poliepen genoemd. De tweede route loopt via zogenaamde crypten, dit zijn microscopisch kleine inhammetjes in de darmwand. Tumoren die via deze tweede route groeien, zijn door de MDL-arts pas in een later stadium zichtbaar omdat ze vrijwel direct in de darmwand groeien en dus vaak niet te voorkomen zijn met een colonoscopie. Uit eerder onderzoek is gebleken dat de route tot darmkankerontwikkeling in Lynch- syndroom patiënten anders is voor de verschillende MMR-genen. In dit onderzoek wordt gekeken naar de twee routes tot darmkanker; namelijk door zowel onderzoek te doen in poliepen als in materiaal van crypten. De onderzoekers kunnen in de analyses vergelijkingen maken tussen de verschillende MMR-genen. 

Achtergrond en probleemstelling

Lynch syndroom is de meest voorkomende erfelijke vorm van dikke darmkanker en is de oorzaak van 3% van alle nieuwe gevallen per jaar. Naar schatting heeft 1 op de 280 mensen in de algemene bevolking de aanleg voor Lynch syndroom. Lynch syndroom wordt veroorzaakt door een foutje (mutatie) in één van de mismatch-reparatie-genen (MMR-genen): MLH1, MSH2, MSH6 of PMS2. Deze genen zorgen voor het herstellen van foutjes in het DNA die ontstaan als cellen zich gaan delen. Wanneer deze DNA foutjes niet goed hersteld kunnen worden, kunnen normale cellen uitgroeien tot tumorcellen.

Twee hoofdroutes (pathways) naar darmkanker

Bij Lynch syndroom zijn er twee hoofdroutes (pathways) die kunnen leiden tot darmkanker. De eerste is via een voorstadium, poliepen genoemd, dit zijn kleine goedaardige gezwelletjes die door de Maag-Darm-Leverarts (MDL-arts) door middel van een darmonderzoek (colonoscopie) gezien en verwijderd kunnen worden. Lynch syndroom patiënten krijgen daarom vanaf 25-jarige leeftijd elke twee jaar een darmonderzoek (=colonoscopie). De tweede route loopt via zogenaamde crypten, dit zijn microscopisch kleine inhammetjes in de darmwand. Tumoren die via deze tweede route groeien zijn door de MDL-arts pas in een later stadium zichtbaar, omdat ze vrijwel direct in de darmwand groeien en dus vaak niet te voorkomen zijn met een colonoscopie. Tot slot is ook een combinatie van de twee routes mogelijk.

Onderzoekssamenvatting

Uit eerder onderzoek van onze onderzoeksgroep is gebleken dat de route tot darmkanker ontwikkeling in Lynch syndroom patiënten anders is voor de verschillende MMR-genen. We vonden aanwijzingen dat bij PMS2-mutatiedragers de route tot darmkanker waarschijnlijk uitsluitend via poliepen loopt en niet via crypten. Dit is een mogelijke verklaring voor het feit dat het darmkankerrisico voor PMS2-mutatiedragers maar maximaal 20%, terwijl voor MLH1- en MSH2-mutatiedragers, waarbij de route naar kanker zowel via poliepen als via crypten verloopt, het risico op darmkanker tussen de 33% en 55% ligt. Ook met regelmatige colonoscopieën krijgen deze mensen nog darmkanker.

Er is nog maar weinig bekend over welke verschillen er zijn in de cellen die via de twee routes kunnen uitgroeien tot darmkanker. Ons onderzoek wil hier meer over te weten komen door het DNA van crypt- en poliep-cellen apart te bestuderen. Daarnaast willen we onderscheid maken tussen de verschillende MMR-genen. Deze verschillen zijn belangrijk, omdat met deze kennis een beter beeld van het kankerrisico gemaakt kan worden en het beleid afgestemd kan worden per patiënt.

Onderzoeksrichting:

Eerdere studies naar de veranderingen in cellen die tot darmkanker kunnen leiden hadden meerdere tekortkomingen. Zo werden vaak alleen kwaadaardige tumoren bestudeert, en is er veel minder bekend over de goedaardige voorstadia. Het is dan ook moeilijk om te zeggen uit welke van de twee routes de tumor is ontstaan. Daarnaast ontbreken patiënten met Lynch syndroom veroorzaakt door een foutje in het MSH2- en vooral het PMS2-gen meestal. In deze projectaanvraag gebruiken we een nieuwe aanpak om deze tekortkomingen op te lossen. Dit doen we door bioptmateriaal te verzamelen van Lynch patiënten die hun routine darmonderzoek ondergaan. Hierdoor kunnen we apart kijken naar de twee routes tot darmkanker, namelijk door zowel onderzoek te doen in poliepen als in materiaal van crypten en kunnen we in onze analyses vergelijkingen maken tussen de verschillende MMR-genen.   

Relevantie:

Dit onderzoek draagt bij aan twee missies van KWF: minder kanker en meer genezing. Kennis over de verschillende routes naar darmkanker bij Lynch maakt de weg vrij voor controles op maat waarmee we voorkomen dat mensen te weinig of teveel belastende darmonderzoeken ondergaan. Momenteel lopen er verschillende onderzoeken naar methodes om darmkanker bij Lynch syndroom patiënten te voorkomen, bijvoorbeeld door de ontwikkeling van vaccinaties of het gebruik van bestaande medicijnen, zoals aspirine. Er zijn sterke aanwijzingen dat dit soort behandelingen vooral werken voor tumoren die via specifieke routes zijn ontstaan. Doordat we in dit onderzoek kijken naar vroege veranderingen in darmcellen, dus voordat een kwaadaardige tumor ontstaat, kunnen we veel beter voorspellen welke patiëntgroepen van welke (preventieve) behandelingen zouden kunnen profiteren.

Onderzoeksvragen:

Wat zijn de kenmerken in het DNA van cellen die uit kunnen groeien tot darmkanker in patiënten met Lynch syndroom, en wat zijn de verschillen tussen de specifieke MMR-genen?

Onderzoeksopzet:

Dit project is een directe samenwerking tussen verschillende ziekenhuisafdelingen namelijk de maag-darm-lever (MDL) ziekten (UMCG, AMC, AVL en LUMC), de pathologie (UMCG) en de klinische genetica (UMCG).

1. De MDL-afdeling is betrokken bij het informeren van de potentiële deelnemers en het verkrijgen van toestemming. De MDL-artsen nemen ook de extra biopten af van het normale darmweefsel.
2. De pathologie bekijkt het afgenomen materiaal onder de microscoop en selecteert de juiste cellen voor het onderzoek.
3. Bij de afdeling genetica wordt DNA uit de door de patholoog geselecteerde cellen gehaald en geanalyseerd op welke foutjes er in het DNA zijn opgetreden. Er wordt ook een vergelijking gemaakt tussen de verschillende MMR-genen en de oorsprong van de cellen (crypt of poliep). 

Dit project is een directe samenwerking tussen verschillende ziekenhuisafdelingen namelijk de maag-darm-lever (MDL) ziekten (UMCG, AMC, AVL en LUMC), de pathologie (UMCG) en de klinische genetica (UMCG).

Verwachte uitkomsten:

Door de cellen van crypten en poliepen apart te bestuderen kunnen we zogenaamde mutatie-profielen maken, een soort kaarten van alle foutjes in de genen die zijn ontstaan op de route naar darmkanker. Deze kunnen we dan met elkaar vergelijken om de verschillen op te sporen tussen de twee ontstaansroutes en tussen verschillende Lynch-patiënten.

Verspreiden van de resultaten:

Deelnemers van het onderzoek zullen op de hoogte gehouden worden via de website van de patiëntenvereniging Lynch-polyposis. Daarnaast is met de voorzitter van deze vereniging afgesproken dat er ruimte zal zijn op de landelijke contactdagen voor een workshop waarbij deelnemers rechtstreeks in contact kunnen komen met de onderzoekers.

Data uit dit onderzoek zullen gepresenteerd worden op congressen, onder andere op de jaarlijkse bijeenkomst van de Europese Hereditaire Tumor Groep (EHTG), waarvan de projectleider actief bestuurslid is. Beide bijeenkomsten hebben een grote verscheidenheid aan deelnemers, zoals: MDL-artsen; klinisch genetici; gynaecologen; chirurgen; pathologen en onderzoekers. Verslagen die voortkomen uit dit project voorstel komen zullen aangeboden worden aan vakbladen met eenzelfde brede doelgroep.

Data uit dit onderzoek zijn potentieel van grote waarde voor de bijstelling van klinische richtlijnen. De projectleider is lid van het revisie comité van de Nederlandse richtlijnen voor erfelijke darmkanker en kan op deze manier onderzoeksresultaten meenemen in de richtlijn.

Bron: KWF